Müller Matthias
La variabilità genetica
Dom, 03/06/2007 - 17:15 — MatAutore:
Müller Matthias
Si è come si diventa ma si nasce come si nasce (vedi anche “Determinismo: fra caratteri innati ed acquisiti”). È un fatto con cui bisogna fare tutte le mattine davanti allo specchio. Fermo restando che il nostro aspetto dipende in larga misura dal nostro vissuto, non credo che il naso che troneggia da quando ho memoria in mezzo alla mia faccia, si sia stampato lì dopo la mia nascita. Esiste quindi una parte delle differenze fra individui che sono unicamente di origine genetica.
La visione classica pretendeva che le differenze fra individui fossero essenzialmente dovute a mutazioni. Chiariamoci: esistono molti tipi di mutazioni.
Un gene si compone infatti da una parte promotrice ed una parte codificante. La parte promotrice determina il quando e il quanto un gene è letto mentre la parte codificante decide cosa il gene produce, in generale una catena di amminoacidi chiamata proteina.
Per esempio si può mutare la parte codificante di un gene, ciò che porterà (eventualmente) alla sostituzione di un amminoacido, cambiando così leggermente l’informazione su come un lavoro è svolto. In taluni casi questo tipo di mutazione può inserire l’informazione STOP (fine della catena) al posto di un amminoacido. Una proteina tronca, e di conseguenza spesso non funzionale, sarà allora prodotta, ciò che condurrà a un effetto più severo. In maniera analoga la sostituzione di una lettera del DNA con un’altra potrà cambiare la dinamica di espressione di un gene così come il livello a cui questi gene è espresso. Visto che questo genere di mutazione è solitamente dovuto a errori di trascrizioni (ma anche ad alcuni mutageni) affligge solitamente unicamente una singola lettera del DNA (o nucleotide): esse sono quindi in gergo definite SNP per Single Nucleotide Polymorphism.
La visione classica imputa alle SNP il grosso della variabilità genetica fra individui.
Allorché il genoma umano fu interamente sequenziato (1, 2) si notò che alcune regioni sembravano essere state originate da “piccole” duplicazioni di parte della sequenza. Queste duplicazioni erano presenti in tutti gli individui di cui era stata ricostruita la sequenza e, in alcuni casi sembravano essere piuttosto recenti (si parla comunque di qualche centinaio di migliaia di anni). La tecnica stessa di sequenziamento suggeriva però l’esistenza di regioni recentemente duplicate differenti secondo l’individuo preso in considerazione. La frequenza con cui questo polimorfismo si esprimeva nella popolazione restava però un’incognita così come la sua contribuzione alla variabilità fra individui.
Da dove provengono queste duplicazioni? Ebbene ognuno di noi possiede due copie del patrimonio genetico umano, provenienti dai nostri genitori. Quando a nostra volta produciamo le nostre cellule sessuali (spermatozoi o ovuli), il DNA di queste cellule è ridotto della metà (in quanto l’altra metà sarà fornita dall’altro genitore alla fecondazione). Prima di operare questa riduzione le “carte” vengono però mischiate al fine di produrre un massimo di variabilità nelle cellule seminali. Un errore in questo mischiare le carte (crossino-over) sarebbe alla fonte di queste duplicazioni.
Alcuni sforzi per valutare la frequenza di queste duplicazioni (o perdite) di intere regioni del nostro DNA furono comunque intraprese. Dato che questa variabilità toccava il numero di copie con cui una regione gnomica era presente in un individuo questo fenomeno fu battezzato Copy Number Polymorphism, o CNP (altri acronimi sono anche utilizzati quali CNV dove V indica variation).
Recenti studi hanno potuto mettere in evidenza la reale portata di delle CNP sul genoma. In particolare uno studio mirante a scoprire le CNP di grossa taglia (3), tra le due e le trecentomila lettere (nucleotidi), a titolo di confronto l’intero genoma conta circa tre miliardi di lettere, hanno potuto evidenziare l’esistenza di almeno 1447 diverse CNP in un campione di 290 esseri umani sani. Questi 290 individui corrispondono a quelli del progetto HapMap, e provengono da quattro differenti popolazioni, una di origine europea (USA), una di origine africana (Nigeria) e due di origine asiatica (Cina e Giappone). Ciò permette di valutare al meglio la variabilità delle CNP nella popolazione umana. Si è dunque scoperto che il 12% del genoma umano è soggetto a variazioni di genere CNP. Queste CNP portano chiari segni di pressioni evolutive che, in taluni casi, sembrano variare da una popolazione all’altra.
Alcune classi di geni sembrano trovarsi più frequentemente nelle regioni toccate da CNP, fra queste classi si elencano i geni implicati nell’adesione cellulare, nella percezione sensitiva ma anche, dato alquanto intrigante, geni implicati nello sviluppo del sistema nervoso. Altri geni quali quelli regolanti il ciclo di riproduzione cellulare e la segnaletica cellulare sono sotto rappresentati nelle CNP. In entrambi i casi ciò può essere dovuto a pressioni di selezione (positiva* nel primo e negativa** nel secondo). Infine molti geni implicati in disturbi genetici noti sembrano essere soggetti a CNP, l’effetto di queste ultime potrebbe quindi essere stato grossolanamente sottovalutato.
Un secondo studio (4) ha cercato di mettere in evidenza in che modo le CNP possono contribuire alla variabilità dell’espressione genica. Questo studio ha tra l’altro messo in evidenza che tra il 10 e il 20% dell’intera differenza di espressione genica fra un individuo e l’altro è imputabile alle CNP. Questi ed altri risultati hanno permesso che le CNP siano attualmente un soggetto di studio prioritario. Un grosso sforzo per identificare altre CNP è attualmente in corso (5).
Potremmo quindi concludere che, contrariamente a quanto sostiene Hollywood la mutazione puntiforme nella sequenza del DNA non è l’unico motore dell’evoluzione. In particolare sembra improbabile che nuovi geni possano emergere da frammenti di sequenza casuali. Inoltre una mutazione che permetterebbe ad un gene di acquisire una nuova funzione distoglierebbe con molta probabilità il gene dalla sua funzione precedente che verrebbe così a mancare. I fenomeni di CNP, garantiscono invece all’evoluzione un continuo substrato per la mutazione. La copia supplementare del gene duplicato può così essere destinata ad una nuova funzione. La visione tricolore, appannaggio dei primati, sembra per esempio essere frutto di questo meccanismo.
Il DNA sembra infine possedere una plasticità inaspettata, dato che variazioni di queste dimensioni sono tollerate. Va infatti ricordato che, come specificato precedentemente, l’intero studio è stato condotto su un campione di persone sane.
* si definisce selezione positiva una pressione di selezione che favorisce il carattere studiato. La sua frequenza nella popolazione tenderà dunque ad aumentare.
** si definisce selezione negativa una pressione di selezione che sfavorisce il carattere studiato. La sua frequenza nella popolazione tenderà dunque a diminuire.
1) C. Venter et al. The Sequence of the Human Genome. Science, 2001
2) International Human Genome Sequencing Consortium. Initial sequencing and analysis of the human genome.. Nature 2001.
3) R. Redon at al. Global Variation in Copy Number In the Human Genome. Nature, 2006.
4) B. Stranger. Relative Impact of Nucleotide and Copy Number Variation on Gene Expression Phenotypes. Science 2007.
5) The Human Genome Structural Variation Working Group. Completing the map of human genetic variation. Nature 2007.
mm
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Commenti
E con questo ho dato fondo alle mie bozze! quest'ultimo articolo ha una bibliografia impressionante... attendo feedback
Ok mi rendo conto che forse per chi non è ibevuto di biologia non è così eccitante...
E' un'esca per i neofiti...
>3 in che senso?
Complimenti per i tre articoli. Personalmente quello meno appetibile (termine usato non a caso) è Nozioni di Biochimica.
Non ho capito bene Il concetto di CNP. Ti dico quello che ho capito io (perdona i termini non tecnici), a volte succede che una parte della Ns sequenza venga scritta non si sa esattemente per quale motivo, due volte. Questa copia in omaggio non rimane con le mani in mano, ma viene attribuita a svolgere qualche compito nuovo ad esempio la visione a colori dei nostri antenati.
Non proprio ma volevo lacier fuori i tecnicismi.
Magari ci ridò un'occhiata. Allora ognuno di noi ha 23 coppie di cromosomi. Quando produciamo le nostre cellule sessuali, nel mio caso gli spermatozoi, riduciamo il tutto a soli 23 cromosomi, uno per tipo. Avremmo quindi la scelta se prendrere quello che ci ha passato nostra madre o nostro padre. La cosa così però sarebbe poco divertente.
Il corpo si è allora deciso per un meccanismo più complesso. Quando i cromosomi vengono ridotti della metà tu prendi il cromosoma che ti ha passato tuo padre e quello che ti ha passato tua madre e li mischi. Ottieni due cromosomi puzzle frutto dei due che hai eraditato. Ne elimini uno. Notisi che così le combinazioni di sequenza si elevano a tassi inverosimili.
Le CNP nascono così. Quando dovresti mischiare i cromosomi di tuo padre e tua madre, prima di fare i tuoi spermatozoi, può succedere che la cellula sia sbadata e mischi male. Uno dei due cromosomi-puzzle avrà quindi alcuni pezzi in più l'altro alcuni in meno. Poi uno è eliminato. Se quello spermmatozoo feconderà un ovulo il nuovo bambino avrà una CNP (ossia una copia in più o in meno di una regione del genoma).
è più chiaro? nei prossimi giorni aggiorno l'articolo.
Grazie grazie per i feedback mi sono essenziali per capire cosa scrivere...
L'interesse dell'articolo è appunto il fatto che le CNP siano molto diffuse e influenzino molto l'espressione genica. è stato un piccolo terremoto rispetto alla visione classica del DNA...
Grazie per il chiarimento. Ho inviato l'articolo di cui accennavo nei commenti su Determinismo: fra caratteri innati ed acquisiti.
Acc.. 39 pagine! mi servirà un po' per digerirlo, porta pazienza!
1) C. Venter et al. The Sequence of the Human Genome. Science, 2001
Craig Venter quasi nobel?
Si proprio lui.
quello che ha scoperto gli EST.
quello che ha detto che il genoma umano si poteva sequenziare in nove mesi e non in 20 anni come previsto. e poi l'ha fatto. quello invischiato in trequarti dell più grosse scoperte degli ultimi 20 anni. Forse il miglior biologo del dopoguerra dopo Sanger.
Solo che Sanger di nobel se ne è intascati 2, mentre Venter si è fatto licenziare tre volte...
e epr non beccare un nobel strameritato ce ne vuole.
oh a Miller che andava ai comgressi sugli alieni glielo hanno datoi comunque...
poi hanno pubblicato un annuncio che raccomandava di non invitarlo ma questa è un'altra storia.
tanto lui ha detto che il Nobel è contento di averlo preso. Così finalmente uò dedicarsi al surf
E' un articolo spettacolare Mat, complimenti. Gestiamo un sito informativo per malati di psoriasi...roba da SNP... e cercavamo disperatamente "traduzioni" del linguaggio usato su Nature dalla Bowcock e colleghi. Presto speriamo di poter contare su altri tuoi aiuti. Grazie per ora Mat.
Madonna che pseudonimo orrendo che hai scelto, chiunque tu sia. Dove abiti (per curiosità)...?
Intanto, grazie per il contributo. Ma gli amici degli zingari non sono amici della giustizia e della libertà, di solito. Soprattutto dovrebbero abitare in case saccheggiate dagli zingari, per capire la filosofia di quelle stupende genti. Mantenute dai cittadini...
>13 nick a parte. Se c'è qualcosa che ti interessa particolarmente... che so, disordini genetici, ereditarietà, ... domanda. ci vorrà un po' di tempo e gli articoli arriveranno.
mi spiace per il nike ..nasce da un incontro con una venditrice di dolci con la quale condividevamo la passione per le orchidee...
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/en/0/08/Chocolat_sheet.jpg
se non vi garba provo a cambiarlo.
Grazie mat...per la nostra patologia "autoimmune" ci stiamo occupando oltre agli studi del Genome Structural Variation Working Group anche a quelli del consorzio della Wellcome Trust con i sorprendenti risultati pubblicati negli ultimi giorni(http://www.thepsoriasispost.it). Hai un lingiaggio scientifico per niente saccente e per un malato è musica per le orecchie. Non mi permettevo di chiedertelo ma visto che parte da te, un tuo articolo su queste nuove frontiere genetiche che potremmo pubblicare anche sul nostro web giornale (citando questo vostro bellissimo sito ovviamente)sarebbe un gran regalone per i miei amici malati. Non abbiamo nessuna fretta.Grazie ancora Mat.
tienilo, dai:) figurati..
ok zingaro aggiudicato, e sono di Roma.
Per mat volevo aggiungere se preferisce un intervista.
Ciò che ci rimane difficile comprendere per la nostra patologia (che da semplici macchiette sulla pelle può arrivare a causare brutte deformazioni ossee da sedia a rotelle)il legame tra ereditarietà e CNP: i puzzle "mal combinati" si ereditano solamente? abbiamo il sospetto (ed in parte hai risposto egregiamente con l'altro tuo articolo "la variabilità genetica") che i nostri equilibri genetici vengano modificati con la comparsa della malattia a seguito di esperienze di violenti stress. Che ruolo gioca la penetranza di un gene tra l'elemento CNP innato e le "mutazioni genetiche da stress"? e questi tre elementi, penetranza, cnp e mutazioni, si possono ereditare?
Per Craig hai ragione...ma credo che in fondo a lui non interessi molto il nobel. Poco fa ha lasciato la sua Celera
senza aspettare i risultati dal mercato di un farmaco orale anti TNF alpha (un agente monoclonare che oggi esiste (salvando la qualità della vita a molti di noi)sono iniettabile)
che se approvato sbancherà i mercati.
scusa l'ignoranza.
In merito alla 14
Come mai tutto questo odio? Se andiamo a vedere spesso noi italiani ci comportiamo peggio degli zingari. Qualche esempio:
La spazzatura in Campania
I figli di avvocati affermati, e questo avviene in tutta Italia, che prendono le borse di studio perchè formalmente nullatenenti.
La corruzione, la mafia etc etc
in merito alla 19: apro e chiudo l'ot, eventualmente si continua nel forum. Riproponimi l'argomento laggiù, nella sede idonea, e ti do il parere sui vizi italioti e ti racconto che vuol dire vivere a Roma. (dettagli emozionanti come: l'estate serrande chiuse, perché s'arrampicano anche di sei piani...)- lasciamo il tema dell'articolo qua.
dimenticavo il link per mat del genechip che ha permesso le nuove conoscenze del genoma
http://www.affymetrix.com/products/application/genome_wide_snp_6_ad.affx
16,21> ok è una nuova applicazione affimetrix. è una cosa su cui sono abbasanza ferrato quindi l'articolo dovrebbe uscire abbastanza velocemente.
>17 io sono a Losanna (Svizzera) se qualcuna passa da queste parti una chiaccherata si può anche fare... ma da Roma è parecchio lontano...
CNP e SNP si eraditano. Ovviamente tra una generazione e l'altra possono comparire nuove mutazioni o CNP, ma è un fatto relativamente raro. A ciò va aggiunta la penetranza di un gene. Questa può combiare da un soggetto all'altro sia a causa di effetti epistatici (contesto genetico) sia a causa di condizioni ambientali diverse. Tipicamente una mutazione può condurre a un'insufficienza nell'espressione di un gene. Quest'insufficienza, che normalmente non condurrebbe a conseguenze (un fenotipo), in caso di stress si fa più severa (in quanto il gene non può aumentare la sua espressione) e il fenotipo si fa più marcato.
Quindi: mutazione e CNP si possono ereditare (in maniera Mendeliana). La penetranza può essere dovuta a fattori ambientali o epistatici (non ereditabili) o a differenti mutazioni. Per esempio un gene può essere reso poco, mediamente o molto difettoso. Queste tre mutazioni, che affliggono lo stesso gene, avranno lo stesso fenotipo ma con penetranza variabile.
In tutti questi casi è sbagliato parlare di muazioni da stress. Se è vero che lo stress può indurre mutazioni, è altamente improbabile che queste affliggano la persona malata (saranno presenti solo in una frazione delle sue cellule. Al massimo rappresenterà un fattore di rischio per la generazione futura.
Mi permetto infine di correggere leggermente il tiro. Recenti studi mostrano che alcuni tratti del vissuto possono essere trasmessi alla generazione seguente. Dati convincenti esistono sia per le piante che per gli animali. Ho già pubblicato due articoli su questo sito (Epigenetica e lamarckismo, Epigenetica e lamarckismo: i dati sperimentali), che riguardano però unicamente le piante. Ho letto recentemente anche qualcosina sugli animali... se vi interessa...
spero di essere comprensibile...
Alcuni aggiornamenti. Ho appena colto l'occasione per seguire un seminario sui nuovi sviluppi delle CNP. Col migliorarsi delle tecniche utilizzate, si è riusciti a catalogare un numero molto superiore di CNP. Si è oggi a quasi 3000. Questo aumento è principalmente dovuto alla maggiore sensibilità delle tecniche che riescono a colgiere anche "piccole" delezioni/inserzioni. Le tecniche più moderne arrivano infatti a registrare CNP di taglia inferiore alle 2000 basi (2Kb).
Nonostante l'aumento delle CNP conosciute è stata ritoccata al ribasso la percentuale del genoma umano soggetto a questo meccanismo, che scende quindi sotto al 12% citato nell'articolo. Questa correzione ê principalmente dovuta all'imprecisione legata alle vecchie tecniche, che tendevano a sovrastimare la taglia dei frammenti ripetuti o cancellati. rimane invece invariato, o è addiritura cresciuto, l'effetto stimato delle CNP sull'espressione genica.
Le nuove frontiere delle CNP sono dunque:
1) aumentare le CNP conosiute (vedi sopra)
2) estendere l'analisi CNP ad altri organismi
In questo senso si sta procedendo a catalogare le CNP delle grandi scimmie antropomorfe ed a confrontarle son quelle umane. Grande sorpresa vi sono relativamente poche CNP fisse fra scimpanzé e uomini (sempre presenti in uno ma non nell'altro). Le regioni variabili fra organismi, sembrano in compenso essere numerose. Quindi, più varianza fra individui diversi che fra specie diverse (a livello di CNP, a livello di mutazioni, O SNP, la cosa è molto differenze). Questi risultati aprono nuove questioni di ordine evolutivo.
Alla prossima.
grazie per l'integrazione, Mat.