Premessa: questa non vuole essere né una recensione, né una traduzione, né un riassunto anche se non si allontana troppo da nessuna di queste categorie. Non rivendico quindi né lo spirito divulgazionista che faceva onore già alle pubblicazione originale, né il sottile humour che, in maniera tanto inusuale per la cultura scientifica, già permeava lo scritto qui trattato.

Introduzione:

La cellula è l’unita base della vita. Gli organismi superiori sono detti pluricellulari in quanto composti da una moltitudine di cellule (mille miliardi circa nel caso dell’uomo). La cellula è quindi da sempre stato uno dei soggetti di studio preferiti dai biologi, in quanto unità fondamentale del corpo umano. La metafore tendenti a spiegare l’organizzazione di tessuti ed organi come società di cellule sono ormai tanto numerosi quanto datati.

Le cellule stesse, al loro interno, possiedono però una moltitudine di composti che ne permettono il funzionamento. Le proteine, in particolare, sono incaricate di svolgere quasi tutte le funzioni complesse richieste per la vita e la riproduzione cellulare. Mantenimento della struttura, attività metaboliche, duplicazione del DNA e secrezione, come molte altre funzioni si basano sul corretto funzionamento delle proteine. Di proteine, una cellula ne ha moltissime, di forme e dimensioni molto differenti, ognuna con una funzione da compiere. La densità proteica all’interno della cellule è quindi estremamente elevata ciò che suggerisce la necessità di regole, “leggi” che regolino le interazioni fra le proteine. Parlare quindi di società proteica all’interno di una cellula sembra molto meno assurdo di quanto potrebbe sembrare in un primo tempo. Questa metafora, per quanto azzardata possa sembrare, è appunto l’idea alla base dell’articolo di Hinault-Goloubinoff e permette, sorprendentemente, di spiegare con inusuale chiarezza il ruolo di proteine altamente specializzate quali le Chaperones et le proteasi

Proteine, chaperones, e proteasi:

Le proteine vengono sintetizzate dalle cellule (grazie ai ribosomi) a partire da 20 amminoacidi, piccole molecole organiche. Grazie ad un complesso sistema i ribosomi riescono a legare gli amminoacidi in lunghe catene (l’informazione necessaria per la corretta sintesi è fornita dal DNA via l’RNA messaggero). Queste catene, chiamate proteine, sono capaci di ripiegarsi spontaneamente  in strutture compatte, che a loro volta, in base alla loro forma e composizione, assicurano tutte le complicate funzioni di cui una cellula necessita. Normalmente le parti idrofile (cha amano l’acqua) vengono piazzate all’esterno della proteina, allorché quelle idrofobe (che non si mescolano all’acqua, tipo olio per intenderci) sono segregate all’interno. Si noti che tutta l’informazione su come piegarsi è già contenuta nella sequenza della proteina stessa.

Le chaperones furono inizialmente scoperte proprio come agenti della sintesi proteica. Si trattava infatti di proteine formate da tempo e quindi “mature” che andavano a legarsi temporaneamente alle “giovani” proteine in via di sintesi, impedendole di formare legami sconvenienti con altre proteine, ciò che impedirebbe alla proteina stessa di “crescere” nella maniera desiderata. Altre chaperones furono in seguito scoperte. Queste ultime si spingevano ancora più in là, legandosi a proteine mal piegate, diciamo “degenerate”, stirandole nuovamente in forma di lunga catena, dando così alla proteina stirata, una nuova occasione di ripiegarsi correttamente.

Le proteasi infine sono delle proteine digestive. Le vittime designate? Altre proteine. Le proteasi (esse stesse delle proteine enormi) non possono certo però digerire a caso le altre proteine (ciò che causerebbe alla cellula non pochi problemi). Un complesso sistema di segnalizzazione deve quindi esistere per permettere a queste proteine di riconoscere le proteine “degenerate” e di digerirle, ciò che permette di riciclare i loro costituenti. Notiamo per il momento che le proteasi si trovano naturalmente raggruppate in un complesso gigantesco chiamato proteasoma.

Una metafora già scritta:

Una cellula è come abbiamo detto, ingombra di proteine. Come in una città affollata, queste si muovono in continuazione l’una a fianco all’altra stabilendo interazioni, toccandosi sempre il gomito l’una all’altra. Fortunatamente le proteine sono in generale tutte portatrici di cariche elettriche negative, cosa che permette loro di respingersi vicendevolmente. Cosa succederebbe se una proteina “sbadata” che si fosse mal piegata cominciasse ad interagire con tutte le proteine che le passano a fianco? Ebbene come su un affollato marciapiede cittadino se due persone si fermano bruscamente e cominciano a ballare la salsa, creerebbero in breve tempo un ingorgo fastidioso. Questa è la ragione (dicono) per cui la coppia si ritroverebbe in breve acchiappata da un poliziotto ed aspramente redarguita. Lo stesso accade a livello cellulare. Alcune chaperones riconoscono le proteine perturbatrici, che per esempio espongono cariche positive, e le acchiappano. 

Le proteine “perturbatici” sono in seguito “rieducate”, il che equivale a uno stiramento seguito da un nuovo ripiegamento, che si spera questa volta corretto. Le chaperones, corrisponderebbero quindi a “poliziotti” molecolari in grado di gestire la società proteica. Fino a che punto si può spingere questa nuova metafora? Questi poliziotti sono in grado di riconoscere veri criminali e di arrestarli? Sono stipendiati? Pagano l’IVA? Dov’è il carcere?

Le risposte a queste domande sono alquanto sorprendenti. Inaspettatamente infatti le chaperones percepiscono un salario, stirare proteine è infatti un processo dispendioso che necessita energia, fornita dalla cellula sotto forma di ATP (una molecola molto energetica, considerate la “moneta” cellulare). Nessuna IVA (questo è un governo) e pochi carceri, la pena capitale è infatti preferita all’incarcerazione per i soggetti refrattari alla “rieducazione”. Le proteine più pericolose sono infatti in generale segnalate alle proteasi che le digeriscono, eliminandole dalla circolazione. Le proteasi equivarrebbero dunque al sistema giudiziario in quanto capaci di discriminare e giudicare i criminali.

Ma è lecito considerare le proteine che hanno sbagliato a ripiegarsi come veri e propri criminali molecolari? In primo luogo si osserva che le proteine criminali solitamente abbandonano la loro funzione o la espletano in maniera anormale. Esse sono inoltre spesso delle grandi consumatrici di ATP, la moneta energetica della cellula, “rubandola” così ad altri processi metabolici che ne avrebbero maggiormente bisogno. Le proteine mal piegate possono inoltre indurre altre proteine, ben piegate a cambiare la loro conformazione (l’esposizione di zone idrofobe incoraggia e stabilizza le altre proteine che fanno altrettanto). Questa attività è particolarmente marcata per quanto riguarda le proteine giovani e in via di sintesi. Praticamente è quindi stato dimostrato che crescere in un ambiente degradato, ed alta criminalità, aumenta nella società proteica così come nella nostra, la probabilità di divenire criminali. Allorché questo sistema è portato all’estremo si parla di prioni (una sorta di serial-killer quindi). Infine alcune proteine mal piegate possono causare gravi danni alla membrana della cellula, ciò che può portare alla morte della cellula stessa. Si conclude quindi che le proteine mal piegate sono veri e propri criminali cellulari.

Cosa rende le proteine criminali? Abbiamo finora parlato di proteine sbadate, che perdono il normale corso del loro ripiegamento per giungere infine ad una soluzione sbagliata. Questa è infatti la situazione come si presenta in una società proteica. Le chaperones sono infatti normalmente scarsamente prodotte dalle cellule, in quanto il livello di criminalità è solitamente basso. Guerra (attacchi patogeni), fame (scarsità di nutrienti) e disastri climatici (calore, stress idrici o aerobici, ecc) sono però fonte di problemi per la nostra società proteica che fino ad ora era parsa tranquilla come il villaggio dei puffi. In tutti questi casi, allorché la cellula è stressata, la criminalità aumenta bruscamente, la cellula instaura quindi repentinamente uno sistema statale repressionista con un aumento subitaneo della produzione di nuove forze di polizia e aumento delle capacità di gestione del sistema giudiziario.

Per l’aneddotica chaperones sono infatti conosciute in biologia, come HSP (Heat Shock Prioteins) ovvero proteine (facilmente) osservabili in uno stress termico.  

Quando iniziano i problemi:

Molte domande restano ancora aperte. Cosa fare con i casi recidivi? Inutile tentare di rieducarle ancora. Se per esempio una proteina è stata seriamente danneggiata, il suo ripiegamento spontaneo può cambiare irreversibilmente. Continuare a stirarla (processo dispendioso) non porterebbe più ad alcun risultato. La soluzione adottata da un nostro governo sarebbe probabilmente l’incarcerazione a vita di questi soggetti. Bisogna però notare che queste scelte sono dettate per lo più da considerazione di genere umanistico che di genere pratico. Le cellule, notoriamente lettrici poco assidue degli autori umanistici, preferiscono in generale soluzioni più radicali quali l’esecuzione e la frammentazione dei soggetti pericolosi. Questione di gusti.

Può altresì succedere che le proteine criminali aumentino a tal punto che il sistema chaperones-proteasi non riesca più a gestire il tutto. Ciò può succedere quando una cellula è sottoposta a stress, se una proteina criminale viene sovraprodotta o se il sistema di polizia soffre di mancanza di effettivi. Il primo caso è solitamente dovuto a fattori esterni (calura, malnutrizione, ecc) e su breve termine non implica conseguenze gravi per l’organismo. Nel secondo caso la produzione costitutiva di proteine criminali può essere dovuta a mutazioni genetiche, con annesso cambiamento della sequenza nella catena (è parzialmente il caso in alcune malattie genetiche). Infine la mancanza di effettivi, ovvero la sottoproduzione di chaperones e proteasi è generalmente osservata in organismi vecchi. Molte delle malattie della terza età sembrano essere infatti legate ad un accumulo di proteine criminali,  come la Prp^Sc (Parkinson), o i αβ-peptides (Alzheimer). La cellula sovraccarica cerca allora sia di incarcerarli in “inclusioni dense” il cui mantenimento costa alla cellula energia (l’equivalente della prigione è quindi solo una soluzione disperata), sia l’espulsione (l’esilio) con la speranza che qualcuno se ne occupi. Bisogna comunque notare che quando ciò è possibile una cellula disperata sceglie sempre il suicidio (apoptosi). La nostra metafora qui viene un po’ a cadere, si conoscono infatti poche società che, rendendosi conto di essere fonte di guai per le società vicine, abbiano scelto il suicidio collettivo. Questo è quanto la biologia cellulare sembra però suggerire come modello di riferimento.

Suicidio, esilio e carcere sono le sole scelte delle società proteiche malate, questi fenomeni contribuiscono in maniera importante ai sintomi delle malattie sopra citate e sono strettamente correlate con il sistema chaperones-proteasi. Da qui l’importanza di comprendere meglio questo sistema, con simpatiche metafore quando necessario.

Bibliografia:

Marie-Pierre Hinault, Pierre Goloubinoff. Molecular Crime and cellular punishment: Active detoxification of misfoded proteins in the cell by the chaperones and protease network. 2007. Molecular aspects of the stress reponse: chaperones, membranes and networks.